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相互易位

相互易位(reciprocal translocation)是一种常见的染色体结构异常，最先由 Sturtevant 于1921年描述，指的是两条非同源染色体分别发生一次断裂，断裂片段相互交换后重接，形成两条衍生染色体。

由于没有染色体片段的缺失，相互易位携带者的染色体平衡，表型正常，但携带者的生殖细胞在减数分裂过程中四射体的不平衡分离，易位携带者会明显增加的生育风险，例如不孕症、流产、胎儿发育迟缓和新生儿先天畸形。平衡相互易位在普通人群的发生率为每1000新生儿有0.74-1.52人。在无精子症不育男性患者中，易位发生率为1.2%；在行辅助生殖助孕患者中，相互易位在反复着床失败患者中的发生率为2.7%；在复发性流产患者中，相互易位的发生率为2.4-6.9%。

易位携带者的配子形成

在配子形成过程中，减数分裂I的前期，两条易位染色体和相应的两条正常染色体形成四射体。

染色体在减数分裂I期的后期，四射体(quadriradial chromosome)有2:2【对位(alternate)、邻位-1(adjacent-1)、邻位-2】、3∶1、4∶0，这几类分离模式。对位分离模式，两条正常染色体和两条易位染色体分别进入两个子细胞；邻位-1分离模式，非同源(根据着丝粒判断)的两条染色体(正常和易位的)进入子细胞；邻位-2分离模式，同源(根据着丝粒判断)的两条染色体(正常和易位的)进入子细胞；3∶1或4∶0分离模式，3条或4 条染色体移向纺锤体的一极，剩余染色体移向另一极。考虑到联会后姐妹染色单体的交叉互换，理论上，相互易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中可以产生36种不同核型的配子，其中，只有产生于对位分离模式的两种配子为染色体正常或平衡配子，其余四射体分离模式产生的配子均含有不平衡染色体结构异常。

18种配子理论

按照2:2模式的对位分离(如图示②④和①③)形成两种配子；

邻位-1分离(如图示③④和①②)也形成两种配子。

按照2:2模式的邻位-2分离(如图示①④和②③)也形成两种配子(不考虑姐妹染色单体交叉互换)。若考虑染色体着丝粒与易位位点之间的互换，然后自由组合，邻位-2分离又多出4种配子。

如不考虑交换，四射体的 4 条染色体按照 3∶1 分离，共有 4 种可能的方式，将产生 8 种不同的配子。

上面一排为不考虑染色体交换的3:1分离模式；下面一排为染色体交换后，按照3:1分离模式形成的配子类型

10种 (2:2分离模式)+8种 (不考虑染色体交换的3:1分离模式)=18种，这就是人们所熟知的、国内各种教科书及《人类细胞遗传学国际命名体制》（ISCN2009）中所列的18种配子，但这18种配子并没有覆盖所有的配子类型，因为没有考虑到同源染色体发生交换后再发生3∶1分离的情况。在ISCN2009中，相应附表的脚注指出如果着丝粒与易位位点之间发生交换还可以有8种3:1分离模式的配子。

36种配子理论

4:0 分离模式相对罕见，可产生9 种含 4 条染色体的配子，1 种不含染色体的配子，共计10种配子。

因此两条染色体平衡易位的携带者在减数分裂中，理论上通过上述2∶2、3∶1和4∶0三种分离方式共可产生36种不同的配子类型【10种 (2:2分离模式)+8种 (不考虑染色体交换的3:1分离模式)+8种 (考虑染色体交换的3:1分离模式)+10种 (4:0分离模式)=36种】，而非广为流传的18种。在这36种配子中，有20种配子的产生需要在着丝粒与易位位点间发生交换。

在对染色体平衡易位携带者的遗传咨询中，常常会简单地告知平衡易位携带者产生正常配子或的平衡易位配子的几率为1/18，有8/9的可能性产生部分单体或部分三体，这是一种错误认识，因为各种配子产生的几率不是均等的。虽然将配子扩大到36种，但也不意味着产生正常配子或的平衡易位配子的几率为1/36。事实上，研究显示染色体平衡易位携带者主要发生2∶2分离，发生3∶1和4∶0的几率均比较小。

实际分离模式

实际情况下，相互易位携带者的四射体不同分离模式是怎么样的？男性携带者的精子是最容易获得的实验材料。研究者最先将男性携带者的精子注射入无透明带的仓鼠卵子中，人工受精的嵌合受精卵发育分裂，之后对胚胎进行核型分析，从而推断所注射精子的核型。但是这项技术操作繁琐、复杂，一次试验研究的精子数目少，之后研究者又利用FISH技术研究相互易位携带者精子中四射体的分离模式。然后发现，对位和邻位-1分离是四射体最常见的分离模式∶在利用携带者精子-仓鼠卵子受精系统中，对位分离产生的精子比例为45.5%(23.1~80.7%)；在FISH研究中，对位分离产生精子比例为40.5%(18.6~62.8%)。

研究对象

本次研究共纳入了473对常染色体相互易位携带者夫妇，包括243例女性携带者和230例男性携带者。排除复杂易位和性染色体相互易位携带者；排除配偶为异常染色体携带者。

由表可见，染色体易位的男性携带者精液质量明显低于正常男性

研究方法

胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing for structural rearrangement，PGT-SR)可用于相互易位携带者囊胚的检测诊断。

FISH技术最先应用于PGT-SR中，应用针对易位染色体片段特异设计的荧光探针，检测极体(主要是第一极体，有时候也包括第二极体)或活检的卵裂球细胞，可以将不平衡染色体结构异常的胚胎从染色体正常或平衡的胚胎中区分出，甚至某些设计杂交片段精巧的荧光探针，可以区分染色体正常和平衡的胚胎；但是FISH技术应用的荧光探针有限，只能检测易位的染色体，其他染色体发生的异常则不能检测出。此外还与单核苷酸多态芯片、二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）己成功应用于相互易位携带者产生胚胎全基因组染色体异常的检测中。

病人超促排卵，获卵后，处于减数分裂Ⅱ中期（MII）的卵子通过胞浆内单精子注射授精，受精后合子体外培养至囊胚，并根据Gardner囊胚形态学评分系统对囊胚进行评分分级。优质囊胚经透明带打孔，活检出4-6个滋养外胚层细胞，活检细胞置于200μl的PCR扩增管内；对获得6枚或以上可活检囊胚的病人，医师与病人电话沟通确定本次活检并检测胚胎的个数。

研究结果

结果判定

利用aCGH技术检测活检滋养外胚层细胞，aCGH 结果提示为整倍体胚胎，那么胚胎是正常或易位携带者。aCGH 结果提示胚胎为非整倍体，那么胚胎是因易位染色体不平衡分离引起的染色体结构异常和其他染色体的新发非整倍体异常。当 10Mb 染色体片段出现异常时，则认为是片段染色体异常。

共获得2141枚胚胎的诊断结果，40枚(1.9％)被排除在分析四射体的减数分裂的分离模式外。在2101枚囊胚，954枚(45.4%)囊胚表现为对位分离模式，为最常见分离模式，其次为邻位-1分离（700，33.3%）、邻位-2分离（264，12.6%）和3∶1分离模式（183，8.7%）。在本次研究中，未观察到4∶0分离模式产生的染色体不平衡胚胎。

243例女性相互易位携带者中，76例（31.3%）易位涉及近端着丝粒染色体。在298次取卵周期中，3504枚（88.1%）MII 期卵子接受胞浆内单精子显微注射授精。在受精后5-6天，共培养出1194枚（34.1%）优质囊胚，其中1140枚囊胚进行了滋养外胚层细胞活检，1118例（98.1%）检测样本获得诊断结果，其中342例（30.6%）结果显示胚胎为整倍体胚胎。

在230例男性相互易位携带者中，88例（38.3%）易位涉及近端着丝粒染色体，在261次取卵周期中，3069枚（90.6%）MII期卵子接受胞浆内单精子显微注射授精。在胚胎得到的1101枚（35.9%）优质囊胚中，1044枚进行了活检，其中1023例（98.0%）活检样本有诊断结果，显示357枚（34.9%）囊胚为整倍体可移植囊胚。

男性相互易位携带者每取卵周期获得的整倍体可移植囊胚数明显多于女性携带者。

易位染色体的着丝粒位置对四射体分离模式的影响

与未涉及近端着丝粒染色体的相互易位相比，近端着丝粒染色体的易位在四射体的减数分裂分离模式上明显不同（P 0.001），邻位-1分离模式发生率明显降低（29.5vs35.2%，P=0.009），3∶1分离模式发生率明显增高（11.2vs7.5%，P =0.004），同时对位分离模式在两组之间没有差异。

进一步根据易位携带者性别在两组之间进行比较，发现在女性携带者亚组中，若易位涉及近端着丝粒染色体，与未涉及近端着丝粒染色体的易位相比，对位分离的模式明显减少（33.4vs45.2%，P 0.001）且3∶1分离模式明显增加（16.3vs8.2%，P 0.001）；

在男性携带者亚组中，与未涉及近端着丝粒染色体的易位相比，邻位-1分离模式在近端着丝粒染色体的易位中明显减少（27.1 vs 37.3%，P 0.001），同时对位分离模式比例增加（53.9vs46.9%，P=0.031），但是在通过Bonferroni校正调整后，组内没有差异。

携带者性别对四射体分离模式的影响

在分析携带者性别对四射体分离模式的影响时，结果显示不同携带者性别之间四射体的分离模式明显不同（P 0.0001）。与女性携带者相比，男性携带者中对位分离的比例明显增加（49.5 vs 41.7%，P 0.001），同时邻位-2 分离（10.3 vs 14.6%，P=0.003）和3∶1分离（6.7vs 10.6%，P=0.002）的比例明显减少。进一步根据易位是否涉及近端着丝粒染色体进行亚组对比，在近端着丝粒的易位亚组中，男性和女性携带者之间四射体分离模式表现出明显的差异，在近端着丝粒染色体的易位亚组中，男性携带者产生的对位分离模式比例（53.9 vs 33.4%，P 0.0001）明显高于女性携带者，同时，3∶1分离模式（6.8vs16.3%，P 0.0001）比例明显降低。在未涉及近端着丝粒染色体的易位亚组中，男性携带者的四射体分离模式与女性携带者相似（P=0.063）。

携带者年龄不影响四射体的分离模式

当根据携带者性别或易位涉及染色体类型近一步分类时，结果显示在亚组内易位携带者年龄依旧不影响四射体的分离模式。

年龄对囊胚染色体的影响

总体上，在男性和女性易位携带者亚组中，高龄女性（女性生育年龄＞35岁）囊胚的整倍体率明显低于年轻女性。

生育年龄＞35岁的，且发生近端着丝粒染色体易位的女性患者，整倍体囊胚的可能性约低至5.9％。

在年轻女性病人夫妇中，易位涉及近端着丝粒染色体的男性携带者中的囊胚整倍体率明显高于女性携带者（40.3vs 25.8%，P 0.001），在未涉及近端着丝粒染色体的易位中，男性携带者的囊胚整倍体率与女性携带者相似∶在年轻女性病人组为34.2vs 33.3%，在高龄女性病人组为26.1 vs 23.2%。

总结与遗传咨询

Lim 等(2008)研究认为，近端着丝粒的易位对位分离的比例明显低于未涉及近端着丝粒的易位；Ye等(2012)和Zhang等(2018)研究认为，与未涉及近端着丝粒的易位相比，近端着丝粒的易位四射体分离产生的邻位-1分离模式明显降低，但是对位分离的比例在两组间相似。可见相似的研究存在不一致的结论。

在涉及近端着丝粒染色体的相互易位中，本论文作者观察到“携带者性别不同，对位分离模式比例也存在明显不同”的现象。在女性携带者中，近端着丝粒染色体的相互易位中对位分离的比例明显低于未涉及近端着丝粒染色体的易位；在男性携带者中，近端着丝粒染色体的相互易位中对位分离的比例高于未涉及近端着丝粒染色体的易位。同时，在未涉及近端着丝粒染色体的相互易位中，对位分离的比例在男性携带者与女性携带者之间没有区别。

在人类卵原细胞和精原细胞中关于近端着丝粒染色体空间位置的超微结构分析可能对这一现象的内在机制提供线索，在卵原细胞，近端着丝粒染色体在核内分布在不同的区域；在精原细胞，近端着丝粒染色体在核内聚集在一个区域。精原细胞的这一结构可能扩大涉及近端着丝粒染色体的易位在减数分裂过程中后期同源染色体的不平衡分离的影响，造成精子发生过程阻滞。

尤其是面对高龄且易位携带者的女性【生育年龄＞35岁且发生近端着丝粒染色体易位的女性患者】，应当告知获得整倍体囊胚的可能性约低至5.9％，而这一几率与年龄超过45岁的普通人群行体外受精胚胎移植过程中获得整倍体囊胚的可能性相似。

读者可能发现两组数据的差别【“在2101枚囊胚，954枚(45.4%)囊胚表现为对位分离模式”和“女性携带者中342例(30.6%)和男性携带者中357枚(34.9%)囊胚为整倍体可移植囊胚”】，论文作者并未对此差异做出任何说明，笔者认为如下：954枚(45.4%)囊胚仅用于研究易位发生的染色体，目的是为了分析易位染色体的分离模式，而未排除其他染色体发生的新变异，而342例(30.6%)和(34.9%)囊胚是PGD-SR中用于可移植的囊胚，可能是进一步排除了其他的新发的染色体异常或基因组变异。

因此在遗传咨询中，面对易位携带者家庭需要PGD的情况，需告知最终的可移植的“正常囊胚率”(30%左右)，而不是只关注易位染色体可能产生“正常的囊胚率”(40%~50%)。

假设一对易位携带者夫妻(不考虑年龄和着丝粒位置)，按照本论文作者的研究数量，先获得整倍体囊胚，然后移植、怀孕、正常出生，那么其怀上整倍体宝宝的理论概率为30%(可移植的“正常囊胚率”)×60%(可移植胚胎的活产率)=18%，这概率是相当的低(不知这么计算是否得当呢？)

局限性

人群限于山东地区；未考虑不同的易位断裂位点位置对四射体的分离模式的影响；未考虑嵌合体的情况

参考文献：

2019年，山东大学，博士论文，《全基因组测序在扩大诊断复发性流产人群染色体异常病因的应用》